羟丙基-β 和 γ 环糊精通过溶酶体相关膜蛋白 1 拯救 Niemann-Pick C1 突变细胞中的胆固醇积累

尼曼-皮克 C 型 (NPC) 疾病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，其特征是由于细胞内胆固醇运输缺陷导致胆固醇在溶酶体和晚期内体中大量积累。 细胞内胆固醇运输功能障碍是包括 NPC 在内的约 50 种罕见遗传性溶酶体贮积症的原因。 溶酶体蛋白 NPC1 和 NPC2 在胆固醇从晚期内涵体和溶酶体运输到其他细胞区室中发挥着至关重要的作用。 然而，人们对晚期内体/溶酶体（LE/LY）胆固醇运输的详细机制知之甚少。 研究表明，2-羟丙基-β-环糊精（HPβCD）可缓解动物模型中的胆固醇蓄积缺陷，并已获批用于鼻咽癌的2b/3期临床试验。 HPβCD 已知可结合胆固醇； 然而，HPβCD 介导胆固醇从 LE/LY 区室排出的机制仍不清楚。 此外，另一种环糊精 (CD) 衍生物 2-羟丙基-γ-环糊精 (HPγCD) 被证明可以减少鼻咽癌患者细胞和鼻咽癌小鼠模型中的细胞内胆固醇积累。 在此，我们使用蛋白质组学方法鉴定了一些在鼻咽癌患者来源的细胞中与健康供体来源的细胞中差异表达的候选蛋白质。 有趣的是，HPβCD 和 HPγCD 均可调节大多数鼻咽癌特异性蛋白的表达。 数据显示，两种 CD 的均可诱导鼻咽癌患者来源的细胞中溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP-1) 的表达。 值得注意的是，LAMP-1 在 HeLa 细胞中的过表达可挽救 U18666A 诱导的胆固醇积累，表明 LAMP-1 在胆固醇运输中的作用。 我们认为 HPβCD 和 HPγCD 通过 LAMP-1 蛋白促进 LE/LY 区室的胆固醇输出，当没有功能性 NPC1 蛋白时，这可能在 LE/LY 区室的胆固醇运输中发挥关键作用。 总之，这项研究揭示了胆固醇运输的新细胞机制，这将有助于开发溶酶体贮积病的新方法。